鉴于电气处理系统的巨大成功，微流体学领域的长期目标是创建了完全集成的自动液体加工系统 ，有时称为实验室A-CHIP17,18 。这种设备应能够自动控制 ，在微流体中，该设备需要测量 ，加工和生成受控的流体信号（压力和流量状态变量） ，以精确操纵微观样品 。
如今，执行自动控制的最广泛的技术是电子电路。随着真空管的发明，晶体管的发明 ，电子电路被用来使用负反馈回路15,19来构建具有出色精度和速度的稳定自动控制器 。由于晶体管的定义能力比例放大信号（也就是说 ，产生与任意输入信号相同的输出信号，但在较高的振幅下）14 。这种能力导致基于晶体管的模拟和数字电路设计的爆炸 ，这最终导致了最终自动控制系统：电子微处理器。具有类似于电子晶体管的流体扩增能力的微流体元件同样可以提高对流体信号的精确度 ，速度和自动控制水平，并且还可以直接转换基于晶体管的电子设计库 ，以处理生物学和化学样品的处理。
这项研究的主要进步是利用流动限制的流体现象 ，以创建一个微流体元件，能够对流体信号进行比例扩增 。随着该元素在流体结构域中复制所有电子晶体管工作机制（线性 ，截止和饱和） ，我们将其称为微流体晶体管 。在表征了该微流体晶体管之后，我们证明了该元素可以一对一转换所有三个基本晶体管电路拓扑以及广泛的经典电子构建块到微流体域 ，包括放大器 ，调节器，级别换档器，级别换档 ，不是 - 和（NAND）和Set-set-set-ser-rectest（sratch）latte（sr）。这些电路块可以在没有外部控制器的情况下在片上处理流体信号 。
然后 ，我们将其中几个构建块串联在更复杂的电路中，例如自动计时器和流体钟 。最后 ，我们将基于晶体管的电路的信号处理能力与微流体陷阱的物理样品操纵能力相结合以创建自动粒子分配器。该分配器证明 ，作为概念验证，是完全自主的实验室芯片系统的基本方面 ，该系统使用流体控制器电路来检测 ，操纵和处理单个物理样品 。我们配置此流体系统以自动执行确定性的单粒子顺序和浓度，而无需任何外部光学或电子组件 。
微流体晶体管由两个由可变形膜分离的液体的交叉通道组成（图1A） ，并完全使用标准软上刻度技术（方法）完全由弹性体制成。它在图1b中示意性地表示 。当源和排水端之间应用压力差PSD时 ，交叉通道之间的膜变形 。通过精心选择的几何形状，这种自变异以一种称为流量限制的特定非线性方式通过漏极的体积Q ，这是晶体管放大能力的关键。可以通过在门和源端子之间施加压力PG来调节这种流动限制效果的程度 。
微流体晶体管的表征类似于电子P通道连接场效应晶体管 。图1C为微流体晶体管提供了具有扩展数据表1的尺寸的特征曲线。记录了体积流量Q ，而PSD则在一系列压力范围内被扫描，PGS以固定值持有，从而导致经典晶体管特征曲线的流体版本。流动限制效应导致特征曲线在高PSD处升高 ，类似于电子晶体管的饱和行为 。在扩展数据中提供了针对PGS附加值的完整特征曲线 。在扩展数据中提供了微流体晶体管的转移特性 ，输出阻抗和跨导图。
任何晶体管的函数定义特征是其比例扩增信号的能力 。这是通过其固有增益A0来量化的，这是可用于在源跨源 ，Gate和Drain14（方法中的派生）（方法）上实现的最大比例扩增的无量纲度量 。至关重要的是 ，要使微流体元素像晶体管一样放大，必须在PSD和PGS上实现可实现的值范围 ，而本质上的增益大于一个。图1D显示了使用扩展数据的特征数据计算的固有增益的轮廓图作为应用PGS和PSD的函数 。轮廓图揭示了一个较大的操作区域 ，其中固有增益远大于一个，表明该微流体元素能够按比例放大信号 ，从而像晶体管一样起作用 。
通过利用流动限制现象来实现这些高内在增益。在某些具有可变形边界的管子（包括人腔静脉）的管道中观察到了这种现象 ，为此，将整个管子的压降超过阈值超过阈值并不能实质上增加通过管16,21的流速 。流动限制发生在无量纲的shapiro数字S大于一个的系统中（即 ，当流体的特征速度超过了穿过系统的压力波的特征速度时）22 。对于此处考虑的微流体通道 ，Shapiro数字由（方法中的派生）给出：
Q是流速，ρ是流体密度，A是通道横截面区域 ，W是通道宽度 ，D是膜厚度，E是膜Young的模量 ，ν是膜泊松比。使用上述方程（在PGS = 0时有效）和图1C的测量值 ，我们验证当shapiro数字超过一个时，晶体管的流动 - 压力特征与典型的线性POISEUILLE行为不同并进入流动限制（扩展数据图1E） 。在图1C的饱和区域中也可以观察到这一点 ，其中流量 - 压力曲线几乎变得平坦 。尽管由于流体通过通道的角泄漏 ，曲线在饱和区域显示略微向上倾斜，但这种有限的输出阻抗（扩展数据图1C）仍然会产生内在增益大于20 ，因此不会基本影响晶体管功能。在微流体晶体管中观察到的流动限制效应与现场效应晶体管的饱和行为非常相似 ，这些效应对于每个设备如何获得高内在增益并进行放大至关重要。
为了说明微流体晶体管的柔韧性，我们演示了微流体类似物对关键电子电路块的类似物（图2） 。这五个电路块被专门选择为在模拟和数字电子设备中常用的基本电路 。从模拟电路设计（放大器 ，调节器和电平转换器）中选择的三个构建块 ，例如，分别为现场效应晶体管的所有三个基本拓扑：共同来源，公共栅极和公共漏极 ，分别为14。从数字电路设计中选择的两个构件（NAND门和闩锁）分别示出了数字逻辑和内存20 。对于每个电路 ，我们提供表征研究以评估性能，类似于电子数据表中通常发现的研究（扩展数据图2-4） 。特定电路组件值在扩展数据表1中提供。由于微流体晶体管的相对简单的交叉通道设计（一旦根据shapiro方程确定了特定流量限制几何形状） ，图2所示的所有数据均来自第一个或第二个芯片 。每个电路的引脚图和设置都在扩展数据2中提供 。7和8。尽管可以使用其他微流体技术单独完成与此处显示的调节器 ，NAND门和闩锁电路相同的功能（扩展数据表2），但其他方法无法证明所有三个具有单个平台的晶体管拓扑 。通过在图2中证明这些拓扑 ，我们的技术原则上可以使微流体信号处理操作超出数字逻辑 ，并打开了基于晶体管的电子基于微流体复制的广泛的模拟和数字设计库 。
由于扩增是晶体管20的定义特征，因此我们首先在差分放大器中展示了微流体晶体管 ，示例了通用源拓扑（图2A）。该模拟电路通过增益超过20 。该电路的高级表征研究（包括频率响应 ，公共模式排斥和失真）在扩展数据中提供了进输入的差异信号 。放大器是模拟电路的基本构建块，在信号处理和反馈控制中普遍使用。
图2b在图2B中证明了一个流动调节剂 ，这些示例为通用门拓扑。无论输入压力水平如何 ，该模拟电路都会向下游载荷提供恒定的输出流 。该电路的高级表征研究，包括负载和线调节，在扩展数据中提供了图3A ，b 。调节器可用于使用资源有限设置中的不受管制的压力源来运行微流体设备。
图2c在图2c中证明了一个水平变速器 ，示例了公共拓扑 。该模拟电路将输入信号的基线压力转化为较高的输出基线压力，而不会影响信号形态 。该电路的高级表征研究 ，包括移位量和增益 ，在扩展数据中提供了图3C，d。电平换档器允许将多个电路块依次级联 ，即使它们需要不同的偏置压力 ，从而实现了设计模块化 。
图2D显示了NAND门 。仅当两个输入都处于高压时，该数字逻辑门才会产生低输出压力。NAND门是通用的逻辑门 ，因此可以合并以实现所有其他布尔逻辑操作 ，以进行一般数字信号处理 。该电路的高级表征研究（包括输出动力学和传输特征）在扩展数据中提供了图4A – D 。逻辑门可用于同步流体事件或计算二进制算术。
SR闩锁（Bistable多发底机）如图2E所示 。该数字电路具有两个稳定的输出状态，可以在接收瞬态“集合”或“重置 ”压力脉冲后持久设置高或低的输出状态 ，因此可以保持内存 。该电路的高级表征研究（包括响应动力学）在扩展数据中提供了图4E ，f。级联的闩锁充当流体记忆，可以存储二进制数字。因此，它们可用于计算流体事件或执行需要记忆电路先前状态的顺序组合操作 。
接下来 ，我们演示如何将图2的构建块一起级联以形成更复杂的电路 。图3a ，b描述了一个顺序延迟计时器，可用于超时顺序流体事件。它是通过级联的一系列由低通滤波器隔开的逆变器来构建的（图3A） 。每个逆变器都由单输入放大器和级别变速器块组成 。在激活后续逆变器之前 ，将第一个低通滤波器延迟固定时间段的步骤信号（启动）。然后 ，信号移至下一个低通滤波器，该滤波器再次产生固定的延迟 ，并且信号逐渐通过应用程序要求的多个步骤传播 。每个步骤之间的时间间隔可以通过在逆变器之前改变过滤器的电阻或电容来调整 。图3B证明了流体计时器在依次使用各种定时间隔的五个事件计时。所示的数据是该电路叠加的三个试验 ，显示了几个试验中的时机间隔的良好重复性 。
然后，我们卸下了电容 ，并将最后一个逆变器的输出馈回第一个逆变器的输入以创建一个环振荡器（图3C） 。为了评估信号质量 ，我们提供了一个逆变器输出的眼图，其中第一个逆变器时钟为63个覆盖周期（图3D）。在扩展数据中提供了时钟抖动的进一步分析和量化图5a 。振荡器和计时器电路（五个放大器 ，五个级变速器和五个低通滤波器）也证明了如何直接将图2的多个构件组合起来 ，以使其直接组合以实现更复杂的操作 。这些电路可以应用于同步和超时的顺序流体事件，例如执行多步化学方案。
尽管图2的电路证明了如何使用微流体晶体管复制电子设备的主构件，但我们还试图证明对微流体晶体管的概念验证申请 ，该晶体管无法由电子横向器执行：直接检测和处理悬浮在液体中的物理对象。图3E – H展示了一个“智能 ”粒子分配器 ，能够检测和编程分配单个悬浮颗粒 。分配器的核心是带有入口，出口和废物通道的微流体颗粒陷阱（图3E） 。通常 ，由于陷阱中没有粒子 ，流体直接从入口流到废物通道（状态1）。当粒子被困时，分配器通过扩增上游压力pplug的轻微上升并产生高的感觉压力信号来检测其存在 ，表明它持有被困的粒子 ，并正在等待触发信号以分配它（状态2） 。如果分配器接收到高“ TRIG”压力信号，则通过陷阱的流动逆转 ，并将粒子弹出到出口通道中（状态3） 。然后 ，分配器返回其初始状态以处理新粒子。为了执行分配操作的复杂序列，在分配器的控制电路中使用了图2中的几个信号处理电路块 ，包括放大器 ，级别换档器和闩锁（图3F） 。组件值和电路详细信息在扩展数据表1中提供 。
该自动分配器块的不同电路配置提供了计数，订购，封装和分配各个颗粒或潜在生物细胞的实用性。在这里 ，我们通过在反馈循环中连接“感官 ”和“ Trig ”线条来证明分配器的简单配置 。这种配置会导致输出通道中的确定性粒子排序和浓度 ，如图3G所示，使用40μm聚苯乙烯珠 。尽管颗粒进入分配器间隔的分配器随机纵向（作为泊松过程）23 ，但粒子沿输出流相等间距的紧密分布后退出（图3H和扩展数据图5B ，C）。间距平均值的6倍下降和间距标准偏差下降17倍，表明分配器电路块的这种配置成功地集中并订购了粒子 。
重要的是要注意 ，此处证明的所有信号处理 ，粒子操纵和自动控制都是通过使用放大器和其他基于微流体传播器的电路块在微流体域中执行的，仅需要恒定压力源来供应功率 。尽管还有其他微流体技术可以在通道中订购颗粒 ，通常使用惯性24,25或Viscoelastic26现象 ，但我们提供了该电路作为概念验证，以证明使用反馈对物理样品进行微流体自动控制。分配器电路块可以很容易地配置在感官和TRIG上的其他信号处理电路 ，以执行更复杂的粒子分配任务 ，并且晶体管速度和性能的未来改进将相应地增加该电路执行的粒子操作的吞吐量。
本文介绍的晶体管建立在以前的工作中开发自动控制的微流体阀系统（扩展数据表2） 。某些微流体系统用于实现此目的的一种策略是将自动控制外包给外部电子系统，然后通过肺气控制的微娃娃娃娃娃娃娃娃源与微流体芯片连接该电子控制器9 。这种方法是由低死卷的开发驱动的气动驱动阀，在基因组平台中发现了广泛的效用 ，并允许通过电子控制器27,28进行编程。但是 ，电子控制器与流体的分离以及两个信号域之间的附加通信接口限制了可扩展性，并增加了反馈延迟8,9,29 。
这些问题随后通过构建集成到微流体芯片本身的数字气动控制器13,30来解决 。该控制器的核心是一个阀门 ，其中输入气动数字信号可以打开或关闭较大的输出气动数字信号 ，类似于电子继电器的行为。这种切换功能足以构建令人印象深刻的气动数字电路，包括二进制逻辑29,30,31,32 ，Latches13,32和8位ADDER30 。进一步的工作8,11,12,33已扩展了气动阀系统 ，可以用液体而不是气体发挥作用，从而产生了液体逻辑门 ，振荡器和闩锁 。还已经开发了创新的化学流体晶体管 ，该晶体管使用可以化学刺激以膨胀并阻断微流体通道的化学信号基于化学信号的切换，从而在34,35上切换流量。这项技术已用于创建化学荧光振荡器36,37,38 ，锁存37,39和数字逻辑电路37,38 ，可与化学信号一起起作用 。
但是，重要的是要注意，这些现有的用于液体控制的阀门系统都没有显示出比例扩增 ，其中任意输入信号转换为具有较高振幅的相同形状的输出信号14（扩展数据表2） 。在电子产品中 ，这种基本能力在功能上将晶体管与电子继电器分开。尽管只能仅使用继电器就可以构建数字逻辑，振荡器和闩锁而无需扩增的闩锁 ，但这些仅构成电子中使用的信号处理操作的一部分 。晶体管的放大能力对于电路设计的模拟一半至关重要 ，而没有成比例扩增的数字电路无法应用负反馈控制，其错误远小于使用的数字逻辑水平之间的差异40 。该限制与微流体中的自动控制系统尤其重要 ，其中所涉及的样品需要小信号和精确的负面反馈控制。例如 ，如果没有成比例的扩增，微观样品产生的微小压力信号（例如 ，细胞）本身不够强 ，无法通过基于数字阀门的负面反馈来感测并通过基于数字阀门的负面反馈来控制，这些系统通常会以较高的逻辑水平（通常是数十千千万）切换 ，而12,13,30。此外 ，与使用比例扩增的模拟电路相比，数字逻辑系统通常需要更多的组件和互连来实用操作41,42 。鉴于当今的微流体电路元素比其电子对应物大得多，因此在电子产品中俗称这个问题是数字43的暴政 。
此处描述的微流体晶体管能够与大型内在增益的大区域进行比例扩增。它复制了来自电路理论（通用源 ，公共门和普通批准）的所有三个晶体管拓扑结构 ，因此适用于从晶体管基于晶体管的模拟和数字电路设计的广泛曲目中实现流体电路 。基于微流体晶体管的电路功能，没有任何外部控制气动 ，电子或光学元件 。凭借处理流体信号并根据这些信号自动控制单个粒子的能力 ，我们预测基于微富集的电路将解锁电子电路设计的宽度和深度，以解决微富集型实验室的自动控制问题的问题。
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