大多数COVID-19患者只有几种轻度症状，但约有15％的患者患上严重的肺炎 ，大约5％的患者患上了急性呼吸遇险综合征（ARDS） ，为此，有效的治疗策略紧急必需2 。免疫系统在COVID-19的病理中具有双重作用 ，从而导致了消除病毒和ARDS2的发展 。因此 ，对从轻度到重度形式进展过程中发生的免疫反应的详细表征对于理解我们可以操纵免疫力以提出新疗法的方式的方式很重要。特别是，鉴于迫切需要在Covid-19患者中对肺炎有效治疗，因此在Covid-19过程中阐明在Covid-19过程中发生的免疫反应可能导致在临床试验中已被测试过的批准的免疫调节药物和候选药物 。因此 ，我们监测了82个个体的队列中的免疫参数：10个健康对照个体 ，10例Covid-19患者患有症状的患者，34例肺炎患者和28例因SARS-COV-2感染而导致的ARDS患者（补充表1） 。我们专注于可以阻止与ARDS相关的明显炎症的分子途径。
Disease severity was associated with an increase in the amounts of plasma C-reactive protein (CRP) and inflammatory cytokines—such as interleukin-6 (IL-6), and the chemokines CCL4 (macrophage inflammatory protein-1β), CCL2 (monocyte chemoattractant protein 1) and CXCL9 (monokine induced by interferon-γ)—that are produced by and act on髓样细胞（图1A）。这些结果证实了先前对193年严重COVID患者发展的“细胞因子风暴”的观察结果 。血浆从患者中和SARS-COV-2病毒中和的能力也与疾病的严重程度相关（扩展数据图1A） ，与以前的研究一致 ，这表明194年严重的COVID患者的抗SARS-COV-2抗体的滴度更高 。
我们决定专注于补体C5A，该因子C5a介导了强烈的趋化性和髓样细胞的激活5 ，并且在肺部炎症和损伤中具有充分记录的作用。6 。补体级联对于病原体和炎症的感测和清除很重要 ，涉及几个成分，包括细胞表面受体和可溶性调节剂 。在响应的最后阶段 ，产生了膜攻击复合物（MAC：C5B9） ，以及有效的趋化剂和炎症介质C3A和C5A。MAC在病原细胞表面形成跨膜通道，破坏细胞膜并导致细胞死亡 。C3A和C5A蛋白通过与其各自的受体C3AR和C5AR18结合来调节炎症 。夸大的补体激活有助于许多炎症和免疫疾病的发病机理5。Numerous studies of the lung epithelium have reported depositions of complement components during inflammation and suggested that the systemic activation of complement leads, through C5a, to the recruitment, activation and adhesion of neutrophils to the pulmonary endothelium, which results in cell damage, and subsequent acute lung injury (ALI) and ARDS, which can be fatal1,6,9.我们观察到等离子体C5a水平的升高与Covid-19的严重程度成正比（图1B） 。症状症状组的少数患者的C5a水平升高 ，肺炎和ARDS组肺损伤患者的C5a水平明显高于健康对照组（图1B） 。COVID-19患者的纵向随访表明 ，在我们的队列中纳入患者后，至少将循环C5A水平的上调维持至少10天（扩展数据图1B）。症状最多的患者中C5A的较高水平表明，这种过敏毒素在发生ARDS的患者中的炎症中起作用 。通过对COVID-19患者的外周血的转录组分析证实了全身和局部补体途径活性的增加 ，这表明C1Q和C2表达的上调（扩展数据图1C）以及C5B9的存在 ，如Inmunostaging所示，来自Inmunostaging ，如COVID-19的肺部患者中的肺部患者所示 。与这些结果一致 ，最近据报道，COVID-19患者的高水平C5A是由于SARS-COV-210的N蛋白公开激活补体级联反应的凝集素途径的结果。此外 ，抗SARS-COV-2抗体4和CRP也可能有助于在Covid-19期间的经典和替代途径的激活。因此 ，触发补体途径激活的因素在COVID-19中被上调，并可能维持在严重Covid-19患者中检测到的高水平C5A 。
我们发现Covid-19与其他队列中报道的如图11所报道 ，与外周血中性粒细胞相关（图2A） 。在总周围血单核细胞种群中未观察到没有重大变化（图2B） ，但是常规CD14+ CD16-单核细胞的比例增加，而炎症性CD14LOWCD16+单核细胞的比例降低了外周血液中的流血（图2C） ，与家中的流血相一致 ，并符合流行性，并散发出流行的词性。这一假设得到了有症状性的CoVID-19患者的转录组学分析的支持，这不仅揭示了包括IRAK3 ，MS4A6A ，CD33，CD300C ，CD300C ，VCAN，CD1D ，CCR1 ，CCR1，OAS1 ，OAS1 ，CCR1，CCR1 ，CCR1 ，CD163和C3AR1在内的基因的转录水平升高，而且还增加了Mononucheral inonucheral ancrecren ancrecren ancren An An An An An An An C3AR1 。发炎的肺部转录组特征（扩展数据图1C） 。
循环中性粒细胞和单核细胞均表现出强烈的C5AR1在健康个体中的表达很强，这在各组Covid-19患者中也观察到了（图2D）。肺炎和ARDS患者的纵向免疫监测随访表明 ，C5AR1分子的水平在循环中性粒细胞和单核细胞上保持稳定 ，甚至在疾病过程中甚至增加（扩展数据图2A） 。与C5A12的炎症功能以及C5AR1在单核细胞上的表达一致，C5A增加了由脂肪多糖（LPS）诱导的炎性血性糖（LPS）在纯化血单细胞上从纯化的血液单细胞中诱导的炎性细胞因子IL-6 ，TNF和CCL2的产生 。C5A还增加了R848刺激后 ，来自Covid-19患者的单核细胞的细胞因子的产生，该患者激活TLR7和/或TLR8 MyD88依赖性信号传导途径 ，模仿SARS-COV-2的单链RNA（图2E）。
鉴于严重的Covid-19与肺部疾病有关 ，然后我们专注于该器官 。在患有ARDS的Covid-19患者的支气管肺泡灌洗液（BALF）中检测到C5a（图3A） 。在这些样品中也检测到炎性细胞因子，例如CXCL8 ，CXCL9 ，CCL2，CCL2 ，CCL2 ，CCCL4，IL-6，TNF和IL-1β也被检测到（图3A）。在患有ARDS的Covid-19患者的BALF患者中发现了大量嗜中性粒细胞和单核细胞 ，这些细胞表达了C5AR1（图3B） 。此外 ，对来自ARDS13的COVID-19患者的单细胞RNA-Sere-Ser-Ser-Ser-se-Ser-se-Sle-Ser-Sle-Ser-se-Ser-se-Ser-se-Sle-Ser-Ser-s-Sle-Ser-Ser-Ser-s-Ser-S-Ser-S-Ser-S-Ser-S-Ser-S-Ser-S-测序数据分析揭示了在SARS-COV-2感染过程中渗透肺部的髓样细胞群中的重大变化 。实际上，在健康对照个体中的主要髓样细胞子集（子集A）和ARDS的CoVID-19患者中的主要髓样细胞子集（子集B）明显不同（图3C和扩展数据图3A ，B）。子集B的细胞的特征是炎性细胞因子基因（例如CXCL8 ，CCL2，CCL4 ，CCL4 ，CXCL9，TNF和IL-6）的转录水平较高（图3D）。两种髓样细胞亚群都表达了C5AR1 ，尽管在子集B中观察到了轻微的上调（图3D） 。来自CD68+ CD163+ CD163+巨噬细胞的肺浸润的肺部的肺的多重免疫组织化学分析分析 ，相对于对照组的肺组织，与肺组织相对于肺组织（无效数据） 。越来越清楚的是 ，严重的Covid-19与病毒通过上皮屏障的传播以及内皮炎14,15,16有关。我们观察到与动脉周围和血栓周围C5AR1+巨噬细胞的积累有关的闭塞性内膜炎（扩展数据图3D） 。这些数据与COVID-19患者的C5A水平高 ，这些数据支持C5A产生导致肺中髓样细胞的化学吸收和激活，并有助于炎性细胞因子的明显释放 。由于C5A还可以促进CCL2的分泌，即单核细胞强的趋化剂 ，因此C5A还可以通过诱导其他趋化因子间接促进炎症细胞的募集。与严重的COVID-19相关的血管炎也可能与C5A的产生有关 ，因为其他类型的血管炎，例如抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）相关的血管炎 ，是由C5A17介导的 。
在这一假设的基础上 ，我们认为C5A – C5AR1轴的阻塞可以用作治疗严重covid-19的潜在治疗策略 。可以将几个分子重新用于该末端，包括抗C5单克隆抗体 ，抗C5a单克隆抗体和C5AR1拮抗剂。我们专注于Avdoralimab ，这是一种针对C5AR1的完全人类FC-硅质单克隆抗体，可防止其与C5A结合 。在体外 ，用Avdoralimab阻断C5AR1抑制了C5A诱导的中性粒细胞的激活 ，如评估细胞表面CD11b表达的诱导所示（图4A） 。其他C5AR1拮抗剂或抗C5a单克隆抗体也抑制了C5A介导的CD11b的上调（扩展数据图4A）。Avdoralimab阻断了由非常高浓度的C5A诱导的中性粒细胞的激活（图4B） 。关于严重covid-19患者发炎的肺C5AR1+髓样细胞的浸润，Avdoralimab也抑制了C5A诱导的中性粒细胞在体外迁移的迁移（图4C） 。接下来 ，我们研究了Avdoralimab是否可以阻止小鼠模型中ALI的发展。正如Avdoralimab靶向人C5AR1的那样 ，我们使用了带有人C5AR1（HSC5AR1敲入小鼠）的敲门基因的小鼠，该基因在CD11b+髓样细胞上仅显示HSC5AR1表达（扩展数据图4B）。HSC5AR1敲入小鼠接受了重组人C5A的鼻内滴注，注射后18小时发生了ALI和损伤 ，如CD45+免疫细胞的浸润所示 ，包括Ly6g+ Ly6g+ Ly6c+中性粒细胞和Ly6g- ly6g- ly6g- ly6c+单细胞（图4D）和balf（图4D）和balf（图4D）和图均为cluerse of the Like of the Like of Comply（图4D） 。肺泡毛细血管渗透性和肺损伤 。通过对肺切片的组织病理学分析证实了ALI，这些肺切片揭示了大量的炎症细胞浸润 ，肺泡出血和C5A治疗小鼠肺肺泡壁的增厚（扩展数据） ，图4C），图4C） ，图4C） ，图4C） 如前所述9。Avdoralimab阻断了两种细胞类型的渗透（图4D），阻止了白蛋白在BALF中释放（图4E）和有限的C5A诱导的ALI组织病理学特征（扩展数据图4C） 。最后 ，Avdoralimab还抑制了C5A在COVID-19纯化的单核细胞中在体外诱导的IL-6 ，TNF和CCL2分泌的增加，并用单链RNA-VIRUS样刺激激活（图4F） 。因此 ，Avdoralimab似乎适合阻断C5A – C5AR1轴 ，该轴是在Covid-19期间活跃的。在Covid-19患者中观察到的高水平的C5a似乎并不是乘客现象，因为初步疗效数据报告说，用抗C5A阻断单克隆抗体（IFX-1）10的两名CoVID-19患者从ARDS中从ARDS中恢复过来 。此外 ，四名用抗C5单克隆抗体（eculizumab）治疗的严重covid-19患者表现出循环炎性标记的下降19 。阻止C5AR1而不是补充级联的其他组件有几个优点。首先 ，阻止C5A或C5AR1使C5B完整并保留MAC，该Mac在控制多种感染中具有关键作用 。MAC的损失会引起对Covid-19的治疗的安全问题 ，因为有症状的患者经常患有合并症 ，例如细菌感染，需要MAC 。其次 ，C5AR1封锁比C5A阻断具有对第二个C5A受体C5L2没有影响的优势。C5L2的功能尚不清楚 ，但有人提出它可以充当诱饵受体，具有抗炎作用20 。
我们的数据强调了C5A – C5AR1轴在严重Covid-19的发病机理中的作用 ，与以前的几个观察结果一致 。实际上 ，由于致病性病毒（例如SARS-COV，H1N1 ，H5N1和H7N91） ，在急性肺疾病的各种临床前模型中也已经描述了高C5A水平。在上呼吸道和感染H1N121的患者的血清样品中也发现了高水平的C5a。此外，发现来自ARDS患者的BALF显示出强大的C5A依赖性趋化活性22 。在中东呼吸道综合征冠状病毒（MERS-COV）感染的小鼠模型中，血清样品和肺组织中C5a浓度很高 ，肺组织抗C5AR1抗体治疗降低了肺组织中的病毒复制23 。在H7N9感染的绿色猴子模型中 ，用抗C5a抗体处理可显着降低肺中IL-6，干扰素-γ ，TNF和IL-1β和中性粒细胞浸润的IL-6水平。总体而言 ，C5A抑制显着降低了病毒感染引起的ALI和全身炎症25 。补体系统参与严重covid-19的发病机理的进一步证据是由补体级联反应的遗传变异的存在提供的，这些变异与SARS-COV-2感染的临床结果有关 ，例如CD5526 。
此外 ，补体系统将天生的免疫力与凝血症联系在一起27,28，其过度激活可以促进1929年严重Covid患者的血小板事件。因此 ，补体封锁可能会预防受影响个体的血栓形成 。
此处提供的数据支持C5A – C5AR1轴在炎症机制中的作用 ，该机制是患者早期或晚期感染SARS-COV-2的ARDS发展的基础，与其他报告相符10,30 。如上所述 ，除了肺炎和ARDS外 ，还有一些数据表明C5a在其他COVID-19相关症状中的作用，包括心脏，肾脏或内皮细胞功能障碍14 ，为COVID-19患者的C5A – C5AR1轴的封锁提供了支持 ，从而提供了支持。我们建议这种封锁可能会阻止从局部上皮疾病（非严重的COVID-19）转变为弥漫性内皮疾病（严重的COVID-19）（扩展数据图4D） 。
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文章不错《COVID-19炎症与C5A – C5AR1轴激活的关联》内容很有帮助